(ZZ) “达菲”上市以后

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                             “达菲”上市以后

* c, W/ G# l. \& o8 V8 x. _                                ·方舟子·

    达菲在1999年10月上市，起初的反应平平，销量不佳，到2002年时，总共也只
卖出了550多万盒（一盒含10粒75毫克达菲，相当于一个疗程的用药）。西方国家
; U' h- I- C- b9 @对药物宣传在法律上有很多限制，有的国家根本就禁止药厂为处方药做任何形式的
广告，一种新药要让医生、患者知道其存在，本来就不容易。而且，长期以来，医
$ G3 P7 f7 X6 m( J生一直告诉人们，治疗流感没有特效药，最好在家中休息，多喝水，必要时自己服
; [- R6 W3 G% J( X2 L& |用缓解症状的药物。突然要流感病人改变习惯去看医生要药吃，更不容易。何况，
( |, S" t- Z7 ~2 K' [6 j达菲的作用只是让病程平均缩短了1.3天，对大多数人来说并没有吸引力。

9 ]6 A: B, f+ @- a    达菲的另一个卖点是能够预防流感。临床试验表明，在爆发流感的社区，连续
  `6 p/ L, M' h# Y% M服用达菲42天，能使流感发病率从安慰剂对照组的4.8％降低到1.2％。但是注射流
+ D# T" T& g  b+ I: n感疫苗显然是更方便、便宜、更少副作用、保护时间更长的预防方法。所以这个卖
点同样不太吸引人。
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# T- R3 g* W4 A    随后的一些研究表明达菲并非是一种可有可无的奢侈品，对某些人群来说达菲
可以是救命之药。儿童患流感后的最大威胁是可能并发致命的肺炎。一项研究表明，
% A, D$ \) x, N% Q) p9 b: i达菲能让患流感儿童并发肺炎的风险降低53％。另一项研究显示，病情严重的流感
/ V- j5 w; {  x) d病人在服用达菲后，死亡率降低了71％。
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    但是真正让达菲时来运转的，是2003年开始爆发的H5N1禽流感。实验证明达菲
对这一亚型的禽流感有效。由于担心禽流感会在人群中传播，世界卫生组织建议储
存达菲做好准备，各国政府纷纷向罗氏制药公司发去了订单。在2005～2007年间，
' n: r& L! F2 Z, c+ d" y; t各国政府订购的达菲有2亿盒之多。许多人乘机抢购、囤积达菲。达菲的年销售额
接连翻番，2001年只有7600万美元，2005年一下子冲到13亿美元，2006年达到了21
8 ^. [) G* G1 ~2 \, P+ s亿美元，此后有所下降，但今年的新型流感看来又会让达菲的销量创下记录：各国
政府已为此订购了2亿多盒达菲。达菲成了罗氏公司的摇钱树。
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    这完全出乎罗氏公司的预料。到2005年时他们发现达菲的生产已供不应求，主
要原因是原料短缺。达菲是用从中国进口的八角茴香提取的莽草酸做原料生产的，
/ W2 R% Y5 I1 n; `; }生产1盒达菲要用到1.3克莽草酸，要从13克八角中提取。中国生产的八角绝大部分
（90％）都已被罗氏公司用来生产达菲，产量难以再提高。幸好，在这一年美国密
" [1 q" \+ P8 F$ Y* W' I5 ~歇根州立大学教授约翰·佛罗斯特发现了通过大肠杆菌发酵生产莽草酸的方法，被
& e& z% Z% [4 C6 o0 U罗氏公司采用，让达菲的生产不再受原料来源的限制，最大年产量可以达到4亿盒。
* m+ \; t( A; E$ @  U其他研究者也发现了从其他植物提取莽草酸，或者干脆不用莽草酸，用别的原料合
, r8 B  |4 Q# U& ]$ w! b( n4 k5 R成达菲的方法。
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    根据临床试验的结果，达菲非常安全，有少数人出现了恶心、呕吐、腹泻、支
; ~1 S* c9 d$ z. W* B0 e7 I1 V气管炎、晕眩等不良反应，但是服用安慰剂的人也都有人出现了这些不良反应，而
  |9 q9 y# X; v/ I4 C且出现的比例差别不大。随着达菲大规模使用，出现了其他不良反应的报告，其中
# f" a: F; E4 _$ \8 [* ~最广为人知的，是在2007年日本政府报告说，自2001年以来有128人在服用达菲后出
现精神错乱，有8人因此自杀身亡。这些人以青少年为主，日本政府因此禁止让青
少年服用达菲。罗氏公司对此回应说，严重的流感也会使某些人出现精神错乱，不
" @" X: E$ H+ k2 \3 y能证明它是由于服用达菲引起的，而且迄今全世界已有5千万人服用达菲（其中60％
7 T. u( `; ?9 q8 q* N1 t7 ~的使用者在日本），即使这些精神错乱的病例是达菲引起的，比例也极低。美国食
( Y5 Y" P: u. _. t' u品药品管理局也认为不能确定达菲与这些病例之间的因果关系，但是为了慎重起见，
要求在达菲的说明书中把精神错乱列为可能的副作用。
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    流感病毒非常容易发生突变。达菲是通过抑制流感病毒的神经氨酸酶活性而起
1 X  D. P0 ]  \" t! k+ q到抗病毒作用的。不同亚型的流感病毒的神经氨酸酶存在明显的差异，所以神经氨
* o4 F' n1 k0 ^6 B酸酶成了区分流感病毒亚型的标记之一。但是不同亚型的流感病毒的神经氨酸酶的
活性中心的结构却都一样，达菲打击的正是这一活性中心，因此理论上说，达菲
0 p' [) L$ @- C对所有亚型的流感病毒都会有效，包括新型的流感病毒。

    但是这并不意味着我们从此有了治疗流感的万能药。随着达菲大规模的使
用，必然会出现具有抗药性的流感病毒，它们要么在神经氨酸酶的活性中心出现
7 X3 T2 m% S9 V了突变，要么不需要神经氨酸酶的活性也能增殖，这样都会让达菲失去了作用。不
. T. s2 [" c9 w4 O2 X$ U+ S" R& h( C过，发生这类突变的流感病毒的毒性或传染性都会减弱，比如已知一种抗药性流感
% A2 J4 w4 y: q0 ^& u病毒的传染性降低了100倍，几乎没法在人群中传播。近年来抗达菲的流感病毒越
来越频繁地出现。在2008/2009年的流感季节，美国发现的H1N1流感病毒几乎百分
/ e' T( R$ D0 h% o. r# W4 F$ p; H# w之百地抗达菲，蹊跷的是，它们的出现似乎与达菲的使用无关。幸好，随后出现的
1 O% W4 k; J+ q# y, {: }新型H1N1流感病毒仍然对达菲敏感，让达菲再次成为了明星药物。
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    我们无法预料达菲还会继续风光多久。我们可以预料的是，未来将会有更有效、
副作用更低的抗流感病毒药物取而代之。一种药物通过了临床试验、获得了广泛使
( Q) y3 V9 |0 K- y用并不能保证它的长命。由于抗药性，抗菌素、抗病毒药物的更新换代尤其迅速。
) I/ S: k* p% Z( X) W* L反倒是那些声称已使用了几百上千年永不过时的灵丹妙药令人起疑。人类与疾病的
较量，是一场此消彼长、无法叫停的竞赛。一劳永逸的灵丹妙药只出现在幻想中。

# K; U2 c; Z& P5 W8 |  J7 u2009.6.15.
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（《中国青年报》2009.6.17）
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(XYS20090618)

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爱飞的鱼

达菲 是罗氏生产的, 但是由 Gilead science 研制成功的.

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2# 爱飞的鱼

"达菲 是罗氏生产的, 但是由 Gilead science 研制成功的."
$ `- N% }. ?1 L. [& S- This was acknowleged in the  previous article  by the same author " '达菲'的疗效是怎么证明的".
"达菲的研发始于1992年年底。当时，美国加州一家生物技术小公司“吉里德科
5 E) Q  g8 K$ o; j学”根据流感病毒的神经氨酸酶的分子结构，设计出能够抑制其活性的化学分子，
6 x3 J( Y7 d6 L' J8 t加以人工合成，然后检验是否真能抑制流感病毒的增殖。在测试了600多种化学分
子后，1995年年底，一种后来称为达菲的新化学物质被选中了。"
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